Materiali e macchine che vivono dentro il corpo

Un biomateriale è un materiale scelto o progettato per stare a contatto con i tessuti del corpo e per curare, sostenere o sostituire una funzione. Dentro questa parola entrano un chiodo di titanio che tiene insieme un osso, il silicone di un catetere, il vetro di una lente intraoculare, un filo di sutura che sparisce da solo.

La difficoltà è che servono due qualità insieme. Il materiale deve fare il suo lavoro meccanico (reggere, scorrere, chiudere) e, nello stesso tempo, il corpo deve rispondere in modo adatto: non tossico, non infiammato per sempre, a volte addirittura capace di legarsi all’osso. Un materiale fortissimo ma «scomodo» per l’organismo non è un biomateriale; un materiale amichevole ma troppo debole nemmeno.

La domanda guida di questo taccuino è: perché questo materiale per questo posto? Ogni scelta è un compromesso fra rigidezza, resistenza, usura, corrosione, risposta biologica, costo e facilità di sterilizzazione.

Dalle intuizioni alle tre generazioni

Per secoli si usò quello che c’era: oro, legno, avorio. Il vero salto arrivò nel Novecento. Dopo la Seconda guerra mondiale i piloti con schegge di plexiglas (PMMA) negli occhi mostrarono che certi materiali vengono tollerati; da lì nacquero le lenti intraoculari. Negli anni Sessanta la protesi d’anca con testa metallica e coppa in polietilene, cementata con PMMA, diede il modello ancora oggi seguito.

Nelle storie del settore si parla di tre generazioni. La prima (anni ’50–’70) cercava materiali inerti: disturbare il meno possibile. La seconda (anni ’80) puntò sui bioattivi, cioè materiali che provocano una reazione utile, come il vetro 45S5 che si lega all’osso, e sui riassorbibili, che scompaiono mentre il corpo ripara. La terza, in corso, vuole materiali che guidano le cellule a rigenerare il tessuto: è la strada dell’ingegneria tessutale.

Che cosa troverai qui. Prima la struttura dei materiali, poi la risposta del corpo, le quattro famiglie, uno schema a blocchi del percorso dal materiale al dispositivo, formule con esempi svolti, i grafici, norme e prove, gli insuccessi tipici, gli esercizi con soluzione, il glossario e le fonti con i collegamenti.

Quasi tutte le proprietà di un materiale nascono da come sono legati e disposti gli atomi. Nei metalli gli atomi mettono in comune gli elettroni (legame metallico): conducono, si deformano senza rompersi. Nelle ceramiche i legami sono ionici o covalenti, forti e direzionali: durezza e fragilità. Nei polimeri lunghe catene covalenti sono tenute vicine da legami deboli: leggerezza e flessibilità.

Nei solidi gli atomi possono essere ordinati in un reticolo cristallino o disordinati (amorfo, come il vetro). I reticoli più comuni nei metalli sono il cubico a corpo centrato (BCC), il cubico a facce centrate (FCC) e l’esagonale compatto (HCP). L’acciaio 316L è FCC (austenitico, quindi tenace); il titanio puro a temperatura ambiente è HCP (fase α) e sopra circa 882 °C diventa BCC (fase β): la lega Ti-6Al-4V mescola le due fasi.

Nessun cristallo è perfetto. I difetti contano moltissimo: le vacanze (atomi mancanti) permettono la diffusione; le dislocazioni (linee di atomi fuori posto) sono il modo in cui un metallo si deforma in modo permanente; i bordi di grano le fermano. Perciò un metallo a grani piccoli è più resistente (relazione di Hall-Petch) e un materiale che «lavora a freddo» si indurisce.

Nei polimeri conta anche la cristallinità: le catene ordinate in zone cristalline rendono il materiale più rigido e più resistente all’usura; la zona amorfa dà tenacità. Sopra la temperatura di transizione vetrosa T_g un polimero amorfo passa da duro a gommoso: per questo il PMMA (T_g circa 105 °C) è rigido nel corpo, mentre il PCL (T_g circa −60 °C) è morbido.

Appena un materiale entra nel corpo, in pochi secondi la sua superficie si copre di un velo di proteine del sangue (albumina, fibrinogeno, fibronectina…). Le cellule non «vedono» il materiale, ma questo strato: ecco perché la chimica e la rugosità della superficie contano quanto la composizione.

Poi arriva la risposta infiammatoria: prima i neutrofili (ore), poi i macrofagi (giorni) che cercano di inglobare il corpo estraneo. Se il materiale è troppo grande per essere mangiato, i macrofagi si fondono in cellule giganti da corpo estraneo. Dopo alcune settimane i fibroblasti producono collagene: tutto si chiude in una capsula fibrosa. Nei materiali ben tollerati la capsula è sottile e stabile; in quelli mal tollerati è spessa e si contrae, con dolore e perdita di funzione.

Per l’osso c’è una strada in più: la osteointegrazione, cioè il contatto diretto fra osso nuovo e superficie dell’impianto, osservata per la prima volta sul titanio. Si ottiene con superfici ruvide o porose e con rivestimenti di idrossiapatite. Per il sangue la parola chiave è emocompatibilità: contatto con il sangue vuol dire rischio di coaguli (trombosi) e di attivazione del complemento.

Sul lungo periodo i problemi sono quattro: corrosione con rilascio di ioni metallici, detriti d’usura che i macrofagi cercano di eliminare (e rilasciano sostanze che riassorbono l’osso: l’osteolisi), infezione con formazione di biofilm sulla superficie, e allentamento meccanico.

Idea chiave. Un materiale «inerte» in realtà non esiste: ogni impianto provoca una risposta. Il progetto cerca che la risposta sia piccola, stabile e utile.

I metalli reggono carichi alti e milioni di cicli, per questo sono la scelta di viti, placche, steli e stent. Quattro famiglie dominano:

Acciaio inossidabile 316L. Ferro con circa 17 % di cromo e 12 % di nichel, poco carbonio («L» = low). Il cromo forma uno strato di ossido che protegge dalla corrosione. Economico e lavorabile, ma meno resistente alla corrosione interstiziale: oggi è usato soprattutto per impianti temporanei (placche, chiodi).

Leghe cobalto-cromo (Co-Cr-Mo). Molto dure e resistenti all’usura: teste femorali, componenti del ginocchio, stent. Sono molto rigide e possono rilasciare ioni di cobalto e cromo.

Titanio e Ti-6Al-4V. Un’ottima combinazione: leggero (4,5 g/cm³), metà modulo dell’acciaio, strato di ossido (TiO₂) stabilissimo che permette l’osteointegrazione. Debole all’usura per strisciamento, perciò nelle superfici di scorrimento si preferiscono altri materiali.

Nitinol (nichel-titanio quasi 50/50): ha la memoria di forma e la superelasticità. Uno stent di nitinol viene raffreddato o compresso, inserito stretto in un’arteria e si riapre da solo alla temperatura del corpo. Il dubbio è il nichel, che in alcune persone causa allergia.

Magnesio (e sue leghe) è la novità dei metalli riassorbibili: viti e stent che si corrodono lentamente nel corpo, con il problema di produrre idrogeno troppo in fretta.

Corrosione e galvanica. Due metalli diversi in contatto nei liquidi del corpo formano una pila: il meno nobile si corrode. Per questo in una stessa protesi non si mescolano leghe diverse senza controllo. Gli ossidi superficiali (cromo, titanio) proteggono, ma se si graffiano per sfregamento si ricostruiscono in modo incompleto: è la «corrosione da sfregamento» fra stelo e testa.

Le ceramiche hanno legami fortissimi: sono dure, inerti, resistenti all’usura e alla compressione, ma fragili (si rompono senza avvisare, a basso allungamento). Si dividono in tre comportamenti.

Quasi inerti: allumina (Al₂O₃) e zirconia (ZrO₂), usate per teste femorali e corone dentali. La zirconia stabilizzata con ittria ha una tenacità maggiore perché i grani cambiano struttura vicino a una cricca e la chiudono (tenacizzazione da trasformazione). Le ceramiche composite (allumina-zirconia) uniscono i vantaggi.

Bioattive: idrossiapatite (HA, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂), quasi uguale al minerale dell’osso, usata come rivestimento sugli steli e come sostituto osseo; e i vetri bioattivi, di cui il più famoso è il 45S5 (circa 45 % SiO₂, 24,5 % CaO, 24,5 % Na₂O, 6 % P₂O₅ in peso). A contatto con i liquidi si scioglie in superficie e forma uno strato di silice che attira calcio e fosfato, i quali cristallizzano in apatite: l’osso si lega a questo strato.

Riassorbibili: i fosfati di calcio come il fosfato tricalcico β (β-TCP, Ca₃(PO₄)₂), più solubile dell’HA, che l’osso sostituisce a poco a poco. Miscele di HA e β-TCP (bifasiche) regolano la velocità. Anche il carbonio pirolitico è una «ceramica» importante: i dischi delle valvole cardiache meccaniche.

Il difetto principale è la fragilità. Una ceramica si rompe da una piccola cricca e la sua resistenza dipende dai difetti, quindi non ha un valore unico ma una distribuzione statistica (statistica di Weibull). Per questo si prova ogni pezzo e si usano fattori di sicurezza alti.

I polimeri sono catene lunghe formate da unità che si ripetono. Sono leggeri, facili da modellare e di moltissimi tipi: la proprietà dipende da peso molecolare, cristallinità, reticolazione e additivi.

Non riassorbibili. UHMWPE (polietilene a peso molecolare ultra alto, milioni di g/mol): inserti di anca e ginocchio; la reticolazione con radiazioni ne riduce molto l’usura. PMMA: cemento osseo e lenti; polimerizza con calore (temperature locali fino a 70–80 °C). PEEK: gabbie vertebrali, trasparente ai raggi X, rigidezza vicina all’osso. Silicone (PDMS) e poliuretani: cateteri, isolanti dei cavi, valvole; PTFE e ePTFE (Teflon): protesi vascolari; PET (Dacron): protesi vascolari e suture.

Riassorbibili. PGA (acido poliglicolico), PLA (acido polilattico, nelle forme L e D,L), il loro copolimero PLGA e PCL (policaprolattone) si degradano per idrolisi dei legami estere: l’acqua spezza le catene, il peso molecolare cala, la resistenza si perde, poi il materiale si frammenta e i prodotti (acido lattico e glicolico) entrano nel metabolismo. Esistono anche polimeri naturali: collagene, chitosano, acido ialuronico, alginato, fibrina.

La velocità di degradazione si regola cambiando composizione (il PGA è idrofilo e veloce, il PCL idrofobo e lento), cristallinità, peso molecolare, spessore (nei pezzi grossi l’interno si degrada più in fretta perché gli acidi prodotti restano intrappolati: degradazione «autocatalitica»).

Un composito unisce due o più materiali per ottenere proprietà che nessuno ha da solo: una matrice (che tiene insieme e passa il carico) e un rinforzo (fibre o particelle che portano il carico). Le fibre di carbonio dentro il PEEK danno una gabbia leggera e rigida quasi quanto l’osso; il vetro nei compositi dentali dà durezza e resistenza all’usura.

La natura è la maestra: l’osso è un composito di collagene (fibre flessibili, circa 30 % in peso) e apatite (cristalli minerali, circa 65 %), con acqua. Il collagene dà tenacità, il minerale dà rigidezza: un’ossa senza minerale si piega come gomma, senza collagene si spezza come gesso. Le ricerche sui materiali sintetici copiano questa idea (HA + collagene, HA + polimero).

Le proprietà di un composito a fibre allineate dipendono dalla direzione: sono anisotrope. Nel verso delle fibre domina la regola delle miscele, in direzione trasversale il materiale è molto più debole. Per questo si costruiscono laminati con strati orientati in direzioni diverse.

Il rovescio della medaglia: all’interfaccia fra fibra e matrice si può infiltrare liquido e le fibre possono staccarsi; i compositi si degradano in modo diverso dai metalli e sono più difficili da controllare.

Requisiti. Dove va il dispositivo, che carico porta, per quanto tempo, a contatto con che cosa (osso, sangue, pelle, occhio). Da qui nascono le specifiche.

Scelta del materiale. Si confrontano le proprietà con i requisiti; un metodo classico sono le mappe di selezione (per esempio modulo contro resistenza) e gli indici di merito.

Lavorazione e superficie. La stessa lega può comportarsi in modo diverso a seconda di come è stata fusa, forgiata, stampata o trattata. La superficie è ciò che le cellule incontrano: si modifica con sabbiatura, attacco acido, anodizzazione, spruzzo al plasma di idrossiapatite.

Sterilizzazione e prove. La sterilizzazione deve funzionare senza rovinare il materiale (vedi capitolo 10). Le prove meccaniche (fatica, usura) e chimiche (corrosione, residui) precedono quelle biologiche.

Marcatura e sorveglianza. In Europa il dispositivo ottiene la marcatura CE con un organismo notificato secondo il Regolamento (UE) 2017/745; dopo l’impianto i registri di protesi seguono migliaia di pazienti per anni e permettono di scoprire in fretta un prodotto che non funziona.

Come si valuta la sicurezza biologica. La serie di norme ISO 10993 chiede di valutare il rischio in base al tipo di contatto (superficie, comunicante con il sangue, impiantato) e alla durata (limitata: fino a 24 ore; prolungata: fino a 30 giorni; permanente: oltre 30 giorni). La parte 1 (edizione 2018) parte dalla caratterizzazione chimica del materiale e dal rischio, non da una lista fissa di prove sugli animali; i principi sono compatibili con quelli del 3R (ridurre, sostituire, raffinare).

Le prove principali sono: citotossicità (parte 5: cellule in coltura a contatto con l’estratto del materiale), sensibilizzazione e irritazione (parti 10 e 23), emocompatibilità (parte 4: emolisi, coagulazione), genotossicità (parte 3), effetti locali dopo l’impianto (parte 6), tossicità sistemica (parte 11), degradazione (parti 13–15).

Prove meccaniche. Per gli steli d’anca si usa la prova di fatica secondo la norma ISO 7206-4 (circa 10 milioni di cicli), per l’usura dei polimeri macchine che simulano il passo (ISO 14242). I metalli e i polimeri sono definiti da norme ASTM per composizione e proprietà (per esempio ASTM F136 per Ti-6Al-4V ELI, ASTM F138 per l’acciaio 316L).

Sterilizzazione. Ogni metodo ha una controindicazione. Vapore saturo (121–134 °C): sicuro e senza residui, ma rovina molti polimeri e i materiali sensibili all’umidità. Ossido di etilene (EtO): a bassa temperatura, adatto ai polimeri; richiede aerazione per eliminare un gas tossico e cancerogeno. Raggi gamma o fasci di elettroni (dose standard 25 kGy): attraversano la confezione; nel polietilene producono radicali liberi che, in presenza di ossigeno, ossidano il materiale: per questo l’UHMWPE si sterilizza in atmosfera inerte. Plasma di perossido di idrogeno: rapido e a freddo, ma non adatto a materiali che assorbono liquidi.

Il fine ultimo della sterilizzazione è un livello di sicurezza di sterilità (SAL) di 10⁻⁶: una probabilità su un milione di trovare un microrganismo vivo dopo il trattamento.

I casi di insuccesso hanno spiegato più dei casi di successo. Ecco i più istruttivi.

Osteolisi da detriti. Nelle protesi d’anca con inserto di polietilene convenzionale, i milioni di cicli staccano particelle microscopiche; i macrofagi le inglobano, producono sostanze che riassorbono l’osso intorno all’impianto e lo allentano. Risposta: polietilene reticolato, teste più lisce, ceramica su ceramica.

Metallo su metallo. Le protesi con testa e coppa in Co-Cr hanno dato in alcuni modelli ioni di cobalto e cromo in eccesso e reazioni dei tessuti vicini (pseudotumori): per questo oggi sono quasi abbandonate. È un caso classico in cui le prove di laboratorio non erano state abbastanza lunghe e la sorveglianza dopo la vendita ha trovato il problema.

Frattura della ceramica. Le prime teste in allumina si rompevano per cricche o difetti; le ceramiche moderne sono più pure, a grani fini, provate una a una con una prova di carico.

Corrosione da sfregamento. Fra stelo e testa modulare si crea un micro-moto: rompe lo strato di ossido, il metallo si corrode e rilascia ioni. Nuovi accoppiamenti e geometrie hanno ridotto il fenomeno.

Infezione e biofilm. Appena il materiale entra, batteri come lo stafilococco possono coprire la superficie con un biofilm che resiste agli antibiotici. Si cerca di prevenire con asepsi, antibiotici locali nel cemento, superfici antimicrobiche.

Reazioni allergiche. Una piccola quota di persone è sensibile al nichel: un caso in cui un materiale ben tollerato dai più crea problemi ad altri.

Amorfo

solido senza ordine a lungo raggio (come il vetro).

Anisotropo

con proprietà diverse in direzioni diverse.

Bioattivo

materiale che provoca una risposta utile e si lega ai tessuti.

Bioinerte

materiale che provoca una risposta minima.

Biocompatibilità

capacità del materiale di svolgere la sua funzione ottenendo una risposta adatta dall’organismo.

Capsula fibrosa

strato di tessuto connettivo che avvolge un impianto.

Composito

materiale fatto di matrice e rinforzo.

Corrosione

attacco chimico o elettrochimico di un metallo.

Dislocazione

difetto lineare che permette la deformazione dei metalli.

Emocompatibilità

compatibilità con il sangue (senza coaguli o danni).

Fatica

rottura per carichi ripetuti sotto la resistenza statica.

Idrolisi

rottura di un legame per azione dell’acqua.

Osteointegrazione

contatto diretto fra osso e superficie dell’impianto.

Osteolisi

perdita di osso intorno a un impianto.

Riassorbibile

materiale che si degrada e viene sostituito dal tessuto.

SAL

livello di sicurezza di sterilità, di norma 10⁻⁶.

Stress shielding

riduzione del carico sull’osso causata da un impianto più rigido.

Superelasticità

recupero di grandi deformazioni senza danni (nitinol).

Tenacità a frattura

resistenza di un materiale alla propagazione di una cricca.

Transizione vetrosa

passaggio di un polimero amorfo da duro a gommoso.

UHMWPE

polietilene a peso molecolare ultra alto.

Le fonti sono elencate qui sotto con i collegamenti. I valori numerici sono ordini di grandezza da letteratura e norme; per un materiale preciso fanno fede la scheda del fornitore e la norma più recente. Il testo è scritto da zero, senza copiare dai libri o dalle slide.

Una protesi sostituisce una parte del corpo che non funziona più; un dispositivo impiantabile è un oggetto messo dentro il corpo per un tempo lungo (a volte per sempre) che può essere passivo, come una protesi d’anca, o attivo, come un pacemaker che ha una batteria e un circuito elettronico.

Una protesi deve fare tre compiti insieme: portare il carico (oppure, per un organo, svolgere la sua funzione); muoversi consumandosi il meno possibile (se è un’articolazione); e restare ferma dove è stata messa. Ogni scelta di materiale, forma e fissaggio serve uno di questi tre compiti, spesso a scapito degli altri due: ecco il filo conduttore di questo taccuino.

La domanda guida è sempre: perché questa protesi è fatta così? Dietro ogni pezzo c’è un compromesso e quasi sempre la storia di un fallimento che ha insegnato qualcosa.

Dalle prime idee ai dispositivi di oggi

Le prime protesi d’anca in avorio e metallo dell’inizio del Novecento fallivano per infezione e allentamento. Il salto avvenne negli anni Sessanta con John Charnley, che propose la «artroplastica a basso attrito»: una piccola testa metallica che scorre in una coppa di polietilene, il tutto fissato al femore con cemento acrilico. Il concetto è ancora oggi alla base della maggior parte delle protesi d’anca, e la rivista The Lancet l’ha definita «l’operazione del secolo».

In parallelo, nel 1952 Per-Ingvar Brånemark scoprì per caso che il titanio, messo in una camera nell’osso di un coniglio, si fondeva con l’osso: nacque il concetto di osteointegrazione, applicato al primo paziente con impianti dentali nel 1965. Nel 1958 fu impiantato il primo pacemaker (in Svezia), nel 1960 la prima valvola cardiaca a palla in gabbia di Starr e Edwards. Negli anni Ottanta arrivarono gli stent coronarici e i primi impianti cocleari multicanale.

Che cosa troverai qui. La fisica del carico e dell’usura, l’anca e il ginocchio, il cuore e i vasi, denti, occhi, orecchie e arti, uno schema a blocchi di un impianto cocleare, formule con esempi svolti, i grafici, norme e registri, gli insuccessi, gli esercizi, il glossario e le fonti.

Il carico. Sull’anca agiscono il peso del corpo e, soprattutto, la forza dei muscoli che tengono in equilibrio il bacino: nel cammino la forza sulla testa del femore raggiunge in media circa 2,4 volte il peso del corpo, quasi 2,6 scendendo le scale. Un uomo di 75 kg subisce quindi picchi di circa 1800 N a ogni passo, un milione di volte l’anno. Non è il picco a rompere la protesi, ma la ripetizione: è un problema di fatica.

L’attrito e l’usura. Due superfici che strisciano si consumano. Il meccanismo di base è descritto dalla legge di Archard: il volume consumato è proporzionale al carico e alla distanza percorsa. Le particelle staccate sono piccolissime (da frazioni di micron a qualche micron), ma i milioni di cicli ne producono miliardi; il corpo reagisce con una infiammazione cronica che riassorbe l’osso: osteolisi.

Il contatto. Quanto più le due superfici sono «conformi» (simili in forma), tanto più si distribuisce il carico e più bassa è la pressione. La testa dell’anca in una coppa quasi della stessa curvatura ha una pressione bassa; il ginocchio ha un contatto meno conforme e pressioni locali alte (qui nascono la delaminazione e la rottura per fatica dell’inserto).

La lubrificazione. Una buona articolazione si muove con un velo di liquido fra le superfici. Il metallo su polietilene lavora in regime «misto», con contatti tra rugosità; le ceramiche, molto lisce e bagnabili, si avvicinano alla lubrificazione piena. Ecco perché lisciare e lucidare le superfici è un lavoro cruciale.

Il trasferimento del carico all’osso. L’osso risponde al carico (legge di Wolff): dove lavora molto si rinforza, dove lavora poco si riassorbe. Una protesi troppo rigida «scarica» l’osso vicino (stress shielding, vedi il taccuino di biomeccanica). Per questo la forma e il materiale dello stelo contano quanto la sua resistenza.

Idea chiave. Il numero dei cicli conta più dell’intensità: nei 15 anni di vita di una protesi si accumulano oltre 10 milioni di passi. Le prove di laboratorio imitano questi cicli con macchine che muovono la protesi e la caricano come il passo vero.

Una protesi d’anca ha quattro parti. Lo stelo entra nel canale del femore: in titanio (Ti-6Al-4V) se non cementato, in lega Co-Cr o acciaio se cementato. La testa è una sfera di 28, 32 o 36 mm, in Co-Cr o in ceramica (allumina, zirconia o composita). La coppa (acetabolare) si ancora al bacino: un guscio in titanio poroso. L’inserto sta dentro la coppa e fa da superficie di scorrimento: polietilene (oggi quasi sempre reticolato) oppure ceramica.

Il fissaggio. Nella fissazione cementata il cemento PMMA riempie lo spazio fra stelo e osso e trasferisce il carico (nei pazienti anziani è molto sicura). Nella fissazione biologica lo stelo si incastra e l’osso cresce su una superficie ruvida o porosa, a volte rivestita di idrossiapatite: è la scelta nei pazienti più giovani e con osso buono.

Gli accoppiamenti. Metallo su polietilene è il più diffuso. Ceramica su polietilene riduce l’usura. Ceramica su ceramica ha l’usura più bassa ma c’è il rischio (raro) di rottura e di «cigolio». Metallo su metallo è quasi abbandonato dopo i casi di rilascio di ioni.

La dimensione della testa. Teste più grandi sono più stabili (minor rischio di lussazione perché la testa deve spostarsi di più per uscire), ma percorrono distanze maggiori e producono più volume di usura. Il compromesso più comune è 32–36 mm.

Quanto dura? Le grandi analisi dei registri nazionali mostrano che circa il 58 % delle protesi d’anca e l’82 % di quelle di ginocchio è ancora in sede dopo 25 anni. Le cause più comuni di fallimento sono l’allentamento asettico, la lussazione, l’infezione, la frattura intorno alla protesi.

Ginocchio. È un’articolazione molto più complessa dell’anca: ha due condili, un piatto tibiale e la rotula, e si muove con rotolamento e scivolamento. Una protesi totale ha un componente femorale in Co-Cr (liscio, a curvatura variabile), un piatto tibiale metallico e un inserto in polietilene in mezzo, più, se serve, una rotula in polietilene. Il contatto è poco conforme, quindi le pressioni sono alte e l’inserto può delaminare. I legamenti si conservano (protesi «a conservazione del crociato») o si sostituiscono con una forma meccanica (protesi «posterostabilizzata»).

Protesi monocompartimentale. Se è consumata solo una parte del ginocchio, si sostituisce solo quella: meno osso asportato e recupero più rapido, ma un tasso di revisione più alto a lungo termine.

Spalla. Nella protesi anatomica una testa metallica scorre in una coppa di polietilene sulla scapola. Nella protesi inversa la sfera sta sulla scapola e la coppa sull’omero: cambia il punto di rotazione e il deltoide lavora meglio quando la cuffia dei rotatori non funziona.

Caviglia, gomito, dita. Sono articolazioni più piccole e con carichi molto variabili; le protesi di caviglia hanno risultati meno duraturi di quelle d’anca. Le protesi delle dita usano spesso elementi in silicone o carbonio pirolitico.

Colonna vertebrale. Le gabbie intersomatiche in PEEK o titanio riempiono lo spazio fra due vertebre dopo l’asportazione del disco, in attesa che le vertebre si fondano. Le protesi di disco cercano di conservare il movimento, ma il vantaggio rispetto alla fusione è modesto. Le viti peduncolari in titanio stabilizzano.

Valvole cardiache meccaniche. Due emidischi in carbonio pirolitico che ruotano su una cerniera dentro un anello metallico rivestito. Durano tutta la vita, ma il sangue a contatto con la superficie tende a coagulare: serve la terapia con anticoagulanti (warfarin) per sempre e un controllo regolare. Nelle prime valvole a palla in gabbia gli emboli e l’emolisi erano un grande problema.

Valvole biologiche. Si usano pericardio bovino o valvola suina, trattati con glutaraldeide che stabilizza il collagene. Non richiedono anticoagulanti a lungo, ma si calcificano e si degradano in 10–15 anni (prima nei giovani). La TAVI (sostituzione della valvola aortica per via transcatetere) porta una valvola biologica su uno stent compresso, che si apre nel sito per via di un’arteria.

Stent. È una rete cilindrica, in acciaio 316L, Co-Cr, Pt-Cr o nitinol, che tiene aperta un’arteria ristretta. Gli stent a espansione con palloncino si aprono con un palloncino gonfiato; gli autoespandibili in nitinol si aprono da soli grazie alla superelasticità. Il problema è la restenosi: il tessuto ricresce all’interno. Gli stent a rilascio di farmaco (sirolimus, everolimus) con rivestimento polimerico l’hanno ridotta dall’ordine di uno su quattro a meno di uno su dieci. Il rischio successivo è la trombosi, controllata dagli antiaggreganti.

Pacemaker. Un contenitore in titanio con batteria al litio e circuito elettronico, collegato a uno o più elettrocateteri isolati in silicone o poliuretano, che portano l’impulso al muscolo del cuore. I cateteri si flettono circa 40 milioni di volte l’anno: sono il punto debole. Oggi esistono anche pacemaker senza fili grandi come una capsula, impiantati direttamente nel ventricolo.

Protesi vascolari. Tubi in PET (Dacron) a maglia o in ePTFE sostituiscono grossi vasi; sotto i 6 mm di diametro i risultati sono mediocri perché il flusso lento favorisce la trombosi e ricresce tessuto all’interno (iperplasia intimale).

Assistenza ventricolare (LVAD). Una piccola pompa a flusso continuo, assiale o centrifuga, che gira a qualche migliaio di giri al minuto e aiuta il ventricolo sinistro a spingere 4–6 litri di sangue al minuto. Serve come ponte al trapianto o come terapia permanente. I problemi sono l’emorragia, l’ictus e le infezioni del cavo.

Un compromesso evidente. Meccanica o biologica? La scelta dipende dall’età, dal rischio di emorragia e dal desiderio di evitare un’altra operazione. Non esiste una valvola ideale: ognuna sposta il problema altrove.

Impianto dentale. È una vite di titanio (di solito titanio puro grado 4 o Ti-6Al-4V) con la superficie ruvidata o trattata. Si inserisce nella mandibola o nel mascellare; dopo alcune settimane o mesi l’osso si integra sulla superficie e si avvita sopra un moncone con la corona. Circa il 95 % degli impianti è in funzione dopo 10 anni; i nemici sono la fatica del metallo, l’eccesso di carico e la perimplantite, l’infiammazione batterica attorno all’impianto.

Lente intraoculare (IOL). Dopo la cataratta il cristallino opaco viene tolto e sostituito da una lente in acrilico idrofobo o idrofilo, a volte in silicone, che si piega e passa da un taglio di 2–3 mm. Ha un’ottica di circa 6 mm e due braccetti (aptiche) che la tengono centrata nel sacco capsulare; un potere tipico è 20 diottrie. Esistono lenti monofocali, toriche (che correggono l’astigmatismo) e multifocali.

Impianto cocleare. Per le persone con sordità profonda e nervo uditivo integro, un impianto sostituisce le cellule ciliate della coclea. Un microfono e un processore esterno trasformano il suono in impulsi; un trasmettitore a radiofrequenza li invia attraverso la pelle a un ricevitore sotto il cuoio capelluto, dentro un contenitore sigillato in titanio o ceramica; un fascio di elettrodi in platino-iridio inseriti nella coclea stimola il nervo secondo una disposizione tonotopica (acuti vicino alla base, bassi verso l’apice).

Protesi di arto. L’invasatura in carbonio e resina si adatta al moncone; il ginocchio e il piede possono essere passivi (molle in carbonio) o a controllo elettronico (microprocessore che regola l’ammortizzazione). Le mani mioelettriche leggono i segnali elettrici dei muscoli del moncone (EMG, da 50 µV a pochi mV, nella banda 20–500 Hz) e muovono un motore. Con la reinnervazione muscolare mirata i nervi dell’arto perso vengono collegati a muscoli vicini, che diventano «antenne» per più movimenti. I sistemi più avanzati usano un perno di titanio osteointegrato che esce dal moncone e ha una connessione diretta con la protesi, elettrodi impiantati e a volte una restituzione del tatto.

Suture e cateteri. Suture riassorbibili in PGA, PLGA o polidiossanone (perdono forza in settimane); permanenti in polipropilene, nylon, poliestere. Il monofilamento ha meno batteri, l’intrecciato dà un nodo più sicuro. I cateteri sono in silicone, poliuretano o PVC; rivestimenti idrofili, antimicrobici o con eparina riducono biofilm e coaguli.

Microfono e filtri. Il suono è diviso in bande di frequenza come fa la coclea. Con 12 bande tra 200 e 8000 Hz ogni banda è circa il 36 % più alta della precedente (distribuzione logaritmica, come la percezione).

Inviluppo e codifica. Di ogni banda si segue solo l’ampiezza nel tempo (l’inviluppo). Una strategia a «n su m» sceglie le bande più forti in ogni istante e invia un impulso di corrente per ciascuna, uno alla volta, per evitare l’interferenza fra elettrodi vicini.

Trasmissione. Una bobina esterna, tenuta in posizione da un magnete, accoppia l’energia e i dati al ricevitore sotto la pelle. Il magnete è l’elemento delicato per la risonanza magnetica: i modelli moderni hanno magneti ruotabili o rimovibili e limiti di campo.

Elettrodi. Un fascio flessibile di 12–22 contatti in platino-iridio, inglobato in silicone, è inserito per 20–30 mm nella coclea. La cura nel non danneggiare le strutture interne si chiama «chirurgia atraumatica» ed è importante perché preserva l’udito residuo.

Programmazione. Dopo l’attivazione l’audiologo regola la soglia e il livello confortevole di ogni elettrodo. Il cervello poi impara a interpretare il segnale: per questo i risultati migliorano per mesi.

Quasi tutte le protesi si «rompono» per il loro fissaggio più che per il materiale. Esistono tre strategie e conoscere la differenza spiega molti dei compromessi visti sopra.

Fissazione con cemento (PMMA). Il cemento si prepara in sala: una polvere di PMMA con un iniziatore e un liquido di monomero (metilmetacrilato). Dopo pochi minuti si indurisce con una reazione che sviluppa calore (fino a 70–80 °C vicino al centro, meno sull’osso). Non è una colla, ma un «riempitivo» che si incastra nelle porosità dell’osso (interdigitazione) e trasferisce il carico. Pregi: stabilità immediata, anche in osso debole. Limiti: il cemento in sé ha una resistenza a fatica limitata e, rimosso, la revisione è difficile.

Fissazione biologica. La superficie dell’impianto è porosa (con pori di 100–400 µm, tessuto metallico o stampa 3D), ruvida (sabbiata) o rivestita di idrossiapatite spruzzata al plasma. L’osso penetra nei pori in 6–12 settimane. Condizione indispensabile è la stabilità iniziale: i micromovimenti oltre 100–150 µm impediscono l’osso e fanno crescere tessuto fibroso al suo posto.

Osteointegrazione del titanio. Sulla superficie di titanio si forma subito uno strato di ossido di pochi nanometri; le proteine vi si adsorbono, le cellule ossee vi aderiscono e depositano osso a contatto diretto, senza capsula fibrosa. La rugosità (qualche micron) aumenta il contatto e la ritenzione.

Rivestimenti. L’idrossiapatite accelera l’osteointegrazione nei primi anni; il rischio è che si stacchi o si sciolga. Altre strade: trattamenti con acido, anodizzazione (ossidi con nanostrutture), rivestimenti d’argento antibatterici, molecole di adesione.

Regola pratica. Un impianto senza cemento ha bisogno di due cose: un buon osso e un buon incastro iniziale. Se manca una delle due, il cemento è la scelta prudente.

Quanto dura una protesi? Non si può rispondere con un solo numero: si parla di sopravvivenza, cioè della percentuale di impianti ancora in sede dopo un certo tempo. Si misura con registri nazionali di protesi e studi clinici, con la curva di Kaplan-Meier che tiene conto dei pazienti seguiti per tempi diversi.

Il «fallimento» (revisione) significa che almeno una componente è stata sostituita o tolta. Non si conta la morte del paziente come fallimento della protesi: si usa la sopravvivenza corretta per la mortalità. I grafici dei registri mostrano che la curva scende rapidamente nei primi anni (infezioni, errori di impianto), poi lentamente e con pendenza costante (usura, allentamento).

Anche i dispositivi attivi hanno una durata. La batteria di un pacemaker è dimensionata sulla corrente media assorbita: un dispositivo che assorbe 10 µA con una batteria da 1,2 Ah dura circa 14 anni; ogni microampere in più riduce la durata. Alla sostituzione si cambia solo il generatore, non gli elettrocateteri.

I fattori che influiscono sulla durata sono tre gruppi: del paziente (peso, età, livello di attività, qualità dell’osso), del dispositivo (materiali, forma, fissaggio) e dell’intervento (esperienza del chirurgo, posizionamento, prevenzione delle infezioni). Per questo uno stesso modello può avere risultati molto diversi in centri diversi.

Dispositivo medico. In Europa le protesi sono dispositivi medici secondo il Regolamento (UE) 2017/745 (MDR). Le protesi d’anca, ginocchio e spalla, le valvole cardiache, i pacemaker sono di classe III, la più alta: richiedono una valutazione clinica approfondita, un organismo notificato e un piano di sorveglianza dopo la vendita. Ogni dispositivo impiantabile ha un codice univoco (UDI) e una tessera dell’impianto per il paziente.

Norme tecniche. Per gli steli d’anca la norma ISO 7206 definisce prove di fatica (circa 10 milioni di cicli); per l’usura dell’anca ISO 14242 con simulatori che riproducono il passo; per il ginocchio ISO 14243. Per i materiali: ISO 5832 per i metalli (acciaio, Ti, Co-Cr), ISO 5834 per l’UHMWPE, ISO 13779 per l’idrossiapatite. Per gli impianti attivi, come pacemaker e impianti cocleari, la serie ISO 14708. Per la biocompatibilità la serie ISO 10993 (vedi il taccuino di biomateriali).

Risonanza magnetica. Per ogni impianto va indicato se è compatibile con la RM. I metalli non magnetici (titanio, Co-Cr) sono generalmente sicuri, ma si scaldano un po’ e producono artefatti nell’immagine. I dispositivi con circuiti, come pacemaker e impianti cocleari, hanno condizioni precise (campo massimo, durata, programmazione). Le etichette sono «MR safe», «MR conditional» e «MR unsafe».

Registri. I registri nazionali di protesi (in Italia il Registro Italiano ArtroProtesi, RIAP) raccolgono ogni intervento e ogni revisione. Servono a confrontare modelli, a scoprire tempestivamente quelli che si comportano peggio e a informare il chirurgo e il paziente.

Richiami e vigilanza. Il fabbricante deve segnalare gli incidenti. Casi come le protesi d’anca metallo su metallo o certi elettrocateteri hanno portato a richiami: sono la prova che il sistema di sorveglianza serve.

Allentamento asettico. Il collegamento fra protesi e osso si indebolisce senza infezione. Cause: osteolisi da detriti, micromovimenti, stress shielding. Sintomo: dolore all’inizio del carico. Si cura con la revisione.

Infezione. Compare in circa 1 caso ogni cento. I batteri formano un biofilm che resiste agli antibiotici; spesso bisogna togliere la protesi. Prevenzione: asepsi, antibiotici prima dell’intervento, cemento con antibiotici, sale operatorie a flusso laminare.

Lussazione. La testa esce dalla coppa: per una posizione sbagliata dei componenti, tessuti molli deboli, teste troppo piccole. Si riduce con teste grandi, coppe a doppia mobilità, un buon posizionamento.

Rottura. Fratture di steli (fatica), di teste in ceramica, delle gambette degli stent, dei cateteri dei pacemaker. In ogni caso la causa è spesso un difetto più un carico ripetuto.

Trombosi e emorragia. Nei dispositivi a contatto con il sangue si bilancia fra coaguli e sanguinamento con la terapia anticoagulante.

Reazioni dei tessuti. Pseudotumori da ioni metallici (metallo su metallo), allergie al nichel, fibrosi intorno ai cateteri.

Aptica

braccetto che tiene centrata una lente intraoculare.

Artroplastica

operazione che sostituisce o rimodella un’articolazione.

Biofilm

strato di batteri protetti da una matrice appiccicosa sulla superficie di un impianto.

Cemento osseo

PMMA che fissa la protesi e trasferisce il carico.

Delaminazione

distacco di strati dell’inserto di polietilene per fatica.

EMG

segnale elettrico dei muscoli.

Interdigitazione

penetrazione del cemento nelle porosità dell’osso.

Kaplan-Meier

metodo per stimare la sopravvivenza seguendo pazienti per tempi diversi.

Lussazione

uscita della testa dalla coppa.

Osteolisi

perdita di osso causata dai detriti.

Osteointegrazione

osso a contatto diretto con la superficie dell’impianto.

Perimplantite

infiammazione batterica attorno a un impianto dentale.

Registro protesi

banca dati nazionale di interventi e revisioni.

Restenosi

nuovo restringimento di un vaso dopo uno stent.

Revisione

secondo intervento per sostituire o togliere componenti.

Stress shielding

osso scaricato da un impianto troppo rigido.

TAVI

sostituzione della valvola aortica per via transcatetere.

Tonotopico

organizzato per frequenza, come nella coclea.

UDI

codice univoco di identificazione del dispositivo.

Le fonti sono elencate qui sotto con i collegamenti. I valori numerici sono ordini di grandezza tratti da studi, registri e norme; per un modello preciso di protesi fanno fede le istruzioni del fabbricante. Il testo non è una guida medica: per una protesi o un intervento decide il medico. Il testo è scritto da zero.

La biomeccanica applica le leggi della meccanica ai corpi viventi. Serve a rispondere a domande molto concrete: quanta forza c’è nell’anca quando si sale una scala? Quanto carico porta un osso con una protesi? Perché una protesi si rompe dopo dieci anni e un’altra no? Come si calcola il momento sul ginocchio di un atleta che salta?

Per rispondere servono quattro strumenti, che sono i capitoli di questo taccuino: la statica e i materiali (che cosa regge e che cosa si rompe), la cinematica (come si muove il corpo), la dinamica (quali forze lo muovono) e i modelli numerici (il metodo degli elementi finiti) che permettono di calcolare ciò che non si può misurare.

La domanda guida è: perché il corpo, o la protesi, si comporta così? Un modello è sempre una semplificazione: va costruito con ipotesi dichiarate e confrontato con i dati reali. Un risultato senza la sua incertezza non vale nulla.

Da Borelli agli impianti strumentati

Il primo a trattare il corpo come una macchina fu Giovanni Alfonso Borelli, con «De motu animalium» (1680): ossa come leve, muscoli come forze. Nel 1892 Julius Wolff descrisse la legge di trasformazione dell’osso: la struttura interna dell’osso si adatta ai carichi. Alla fine dell’Ottocento le fotografie in sequenza di Muybridge e di Marey aprirono lo studio scientifico del movimento; a quel tempo Braune e Fischer calcolarono per la prima volta le posizioni dei segmenti del corpo e le forze nel cammino.

Nel Novecento arrivarono le pedane di forza (anni ’30–’60), la cinematografia con marcatori e poi i sistemi a infrarossi, i primi calcoli con il metodo degli elementi finiti sull’osso (primi anni ’70) e, dagli anni 2000, le protesi strumentate che misurano la forza direttamente nel paziente e hanno finalmente confermato i modelli: sono la base dei dati pubblici di OrthoLoad.

Che cosa troverai qui. Gli strumenti matematici di base, tensioni e deformazioni, la prova di trazione, le proprietà dell’osso, la cinematica del cammino, uno schema a blocchi dell’analisi del movimento, la dinamica e le forze sull’anca, lo stress shielding, gli elementi finiti, formule con esempi svolti, i limiti dei modelli, esercizi, glossario e fonti.

Una forza è un vettore: ha modulo, direzione e verso. Le forze si sommano come vettori, componente per componente. Il prodotto scalare a·b = |a||b|cos θ dà un numero (serve a proiettare una forza lungo una direzione); il prodotto vettoriale a × b dà un altro vettore perpendicolare ai due, di modulo |a||b| sin θ, con verso dato dalla regola della mano destra.

Il momento di una forza rispetto a un punto è M = r × F: misura la tendenza a far ruotare. Nel corpo ogni articolazione è un punto attorno al quale i muscoli e il peso producono momenti opposti: un muscolo ha un braccio di leva piccolo (qualche centimetro) e quindi deve fare una forza molto grande per equilibrare un peso con un braccio grande.

L’equilibrio statico chiede che la somma delle forze sia zero e che la somma dei momenti sia zero. Con queste due condizioni si calcola, ad esempio, la forza di un muscolo e la reazione in un’articolazione. Nel piano le equazioni sono tre (due forze, un momento), nello spazio sei.

Quando si lavora con più segmenti e punti, le posizioni si scrivono come matrici e vettori. Una matrice di rotazione R (ortogonale, con determinante 1) trasforma le componenti di un vettore da un sistema di riferimento all’altro. Una trasformazione completa è una rotazione più una traslazione; si può riunire in una matrice 4×4 («coordinate omogenee»).

La tensione (sforzo) è la forza per unità di area: σ = F/A, in pascal (1 MPa = 1 N/mm²). Se la forza è perpendicolare alla sezione si chiama tensione normale (σ), se è parallela alla sezione tensione tangenziale (τ). La deformazione ε = ΔL/L è l’allungamento relativo e non ha unità.

In un punto del materiale le tensioni dipendono dalla direzione del piano che si considera. Tutte insieme formano il tensore delle tensioni, una matrice 3×3 simmetrica. Si può sempre ruotare gli assi in modo che le tensioni tangenziali spariscano: restano tre tensioni principali σ₁ ≥ σ₂ ≥ σ₃. La tensione tangenziale massima è metà della differenza fra la massima e la minima tensione principale.

Nel piano il cerchio di Mohr è la rappresentazione grafica: ogni piano passante per il punto è un punto sul cerchio con coordinate (σ, τ). Il centro è nella media delle due tensioni normali, il raggio dipende dalla differenza e dalla tensione tangenziale. Serve a leggere in un colpo d’occhio il massimo e il minimo valore e l’orientamento dei piani principali.

Quando il materiale cede? Per i materiali duttili (metalli) si usano due criteri: Tresca (conta la massima tensione tangenziale) e von Mises (conta l’energia di distorsione). Per i materiali fragili (ceramiche, osso) si guarda la massima tensione principale di trazione. Si calcola una tensione equivalente e la si confronta con la resistenza: il rapporto è il coefficiente di sicurezza.

Concentrazione delle tensioni. Un foro, un angolo vivo, un cambio di sezione concentrano le tensioni: attorno a un foro circolare in una piastra la tensione massima è circa tre volte quella nominale. Le fratture di fatica partono quasi sempre da qui: per questo le placche ossee hanno fori a bordi raccordati e le viti si mettono con cura.

Per conoscere un materiale lo si tira. Un provino a forma di «osso di cane» si allunga a velocità costante mentre si misurano la forza e l’allungamento. Dividendo per l’area iniziale A₀ e la lunghezza iniziale L₀ si ottiene la curva sforzo-deformazione.

Nel primo tratto la curva è una retta: la pendenza è il modulo di Young E (legge di Hooke, σ = Eε). Il materiale è elastico: se si toglie il carico torna com’era. Oltre lo snervamento (σ_s, spesso preso a una deformazione residua dello 0,2 %) restano deformazioni permanenti. La curva continua a salire per l’incrudimento fino al massimo (resistenza a trazione, σ_u), poi si forma la strizione: la sezione si restringe in un punto, la forza cala e il provino si rompe.

Altre grandezze: l’allungamento a rottura misura la duttilità (i metalli superano il 10 %, l’osso si ferma al 2–3 %, le ceramiche sono vicine a zero); il coefficiente di Poisson ν (contrazione laterale, circa 0,3 per i metalli); la tenacità, cioè l’energia assorbita prima della rottura, area sotto la curva; la durezza.

Lo sforzo e la deformazione ingegneristici usano l’area iniziale; quelli veri usano l’area istantanea: σ_vero = σ(1+ε) e ε_vera = ln(1+ε), con volume costante. La differenza conta solo oltre qualche percento.

Fatica. Un carico ripetuto molto sotto lo snervamento può portare a rottura dopo molti cicli. La curva S-N (curva di Wöhler) riporta la tensione contro il numero di cicli; per alcuni materiali (acciai, titanio) esiste un limite di fatica sotto il quale non c’è rottura. Le superfici graffiate, i fori e la corrosione lo abbassano molto.

L’osso è un composito gerarchico: collagene e minerale (apatite), organizzati in fibrille, lamelle e osteoni. Esistono due tipi: corticale (compatto, esterno, circa il 5–10 % di porosità) e trabecolare (spugnoso, interno, il 50–90 % di porosità). La rigidezza dipende dalla densità in modo molto forte: l’ordine è E ∝ ρ² nell’osso spugnoso e fino a ρ³ nei modelli classici.

L’osso è anisotropo: è più rigido e resistente nel verso della lunghezza dell’osso che di traverso, ed è molto più resistente a compressione che a trazione e a taglio. Ha un comportamento viscoelastico (la risposta dipende dalla velocità del carico) e si danneggia con la fatica: nel corpo vivo le micro-cricche si riparano continuamente.

L’osso è anche adattivo. La legge di Wolff dice che l’architettura dell’osso si adatta alle forze che porta. In forma moderna, le cellule (osteociti) percepiscono la deformazione: sopra una certa soglia formano osso, sotto ne tolgono. Nel linguaggio dei modelli numerici esiste una «zona morta» attorno al valore normale. Ecco perché gli astronauti perdono massa ossea e perché una protesi che cambia i carichi cambia anche l’osso.

Cartilagine e legamenti. La cartilagine articolare è un materiale poroso e saturo di liquido con modulo di compressione molto basso (circa 0,5–1 MPa a regime lento) e rigidezza di picco molto più alta sotto carico rapido. I legamenti e i tendini sono molto resistenti a trazione (decine di MPa) con una curva sforzo-deformazione che comincia con una zona «morbida» (le fibre di collagene si raddrizzano).

Idea chiave. Un materiale vivo non è un blocco passivo: reagisce al progetto. Chi progetta una protesi non confronta solo la resistenza di due materiali, ma anche come cambierà l’osso nei dieci anni successivi.

La cinematica descrive il movimento senza chiedersi le cause: posizioni, velocità e accelerazioni. Per descriverlo si schematizza il corpo come un insieme di segmenti rigidi (piede, gamba, coscia, bacino…) collegati da articolazioni. Ogni segmento ha un sistema di riferimento solidale, definito da punti anatomici (protuberanze ossee che si possono toccare); la posizione di questi sistemi rispetto a un riferimento fisso (il laboratorio) descrive tutto.

Gli angoli articolari si ottengono dall’orientamento relativo di due segmenti vicini. Per evitare ambiguità si adotta una convenzione condivisa (per esempio le raccomandazioni della Società Internazionale di Biomeccanica) e si descrivono tre rotazioni: flesso-estensione, abduzione-adduzione e rotazione interna-esterna. Le rotazioni nello spazio non commutano: l’ordine conta.

Come si misura. Con marcatori riflettenti sulla pelle e telecamere a infrarossi (100–200 Hz) si ricostruisce la posizione tridimensionale dei punti. In alternativa: sensori inerziali (accelerometri, giroscopi, magnetometri) indossabili, o telecamere senza marcatori con intelligenza artificiale. Il limite di tutti i metodi è l’artefatto da tessuto molle: la pelle si muove rispetto all’osso, e l’errore può arrivare ad alcuni millimetri o gradi.

Velocità e accelerazione si ottengono derivando la posizione nel tempo. Su dati campionati si usano le differenze finite. Ma la derivata amplifica il rumore: la derivata prima lo moltiplica per un fattore dell’ordine di 1/Δt, la seconda per 1/Δt². Per questo i dati si filtrano (di solito con un filtro passa-basso di 6–10 Hz, perché il cammino ha poche componenti sopra 10 Hz) prima di derivare.

Il ciclo del passo. Va dal contatto del tallone di un piede al successivo contatto dello stesso piede. Dura circa un secondo. La fase di appoggio è il 60 % del ciclo, la fase di oscillazione il 40 %; i due piedi sono entrambi a terra nel 20 % del ciclo (doppio appoggio). Il ginocchio si flette di circa 15–20° subito dopo il contatto per ammortizzare, si estende a metà appoggio e raggiunge 60° circa in oscillazione per far passare il piede.

Cattura e pedane. Le due misure devono essere sincronizzate. Le pedane danno la forza di reazione a terra: la componente verticale ha nel cammino la caratteristica forma «a doppia gobba» con due picchi di circa 1,1–1,2 volte il peso, e una valle di circa 0,8.

Antropometria. Non si possono misurare direttamente massa, centro di massa e momento d’inerzia di ogni segmento: si stimano con tabelle in funzione del peso e dell’altezza (la coscia vale circa il 10 % del peso corporeo, la gamba il 4,6 %, il piede l’1,4 %).

Dinamica inversa. Si parte dai segmenti più distali (il piede, dove si conosce la forza a terra) e si risale lungo la catena: per ogni segmento si scrivono le equazioni di Newton-Eulero e si ricavano forza e momento nell’articolazione successiva. Il risultato è il momento articolare netto, che è quello che muscoli e legamenti devono produrre insieme.

Modello muscolare. Il momento netto non dice quali muscoli lavorano: con più muscoli che equazioni il problema è indeterminato. Si risolve con un criterio di ottimizzazione (per esempio minimizzare lo sforzo totale), con modelli di attivazione e con i segnali EMG come controllo.

Interpretazione. Il risultato serve per la diagnosi del cammino (paralisi cerebrale, ictus), per la riabilitazione, per la scelta di un ortesi o di una protesi, per le prestazioni sportive e per fornire i carichi di ingresso ai modelli agli elementi finiti.

La dinamica lega le forze al movimento. Per un corpo rigido valgono le due equazioni di Newton-Eulero: la somma delle forze è massa per accelerazione del centro di massa; la somma dei momenti rispetto al centro di massa è la derivata del momento angolare, che nel piano diventa momento d’inerzia per accelerazione angolare.

La dinamica inversa parte dal movimento misurato e calcola le forze: è un calcolo diretto, ma sensibile agli errori (la derivata seconda!). La dinamica diretta parte dalle forze (o dalle attivazioni muscolari) e calcola il movimento: serve a simulare e a «provare» una nuova protesi o una nuova strategia di cammino, ma richiede un modello molto accurato.

Il modello più semplice per l’anca. Nell’appoggio su una gamba sola il corpo sopra l’anca pesa circa 5/6 del peso corporeo (il resto è la gamba che appoggia). Il suo baricentro sta a circa 10 cm dal centro dell’articolazione, dal lato opposto a quello del muscolo abduttore, che si inserisce a circa 5 cm. Per tenere il bacino in equilibrio l’abduttore deve fare una forza doppia del peso che sorregge e la forza sull’anca è la loro somma.

Il modello statico è un ordine di grandezza: i muscoli sono inclinati rispetto alla verticale, intervengono altri muscoli, e nel cammino ci sono accelerazioni; i valori misurati con protesi strumentate (2,4–2,6 volte il peso) confermano il risultato statico (circa 2,5). Il bastone, tenuto dal lato opposto all’anca operata, ha un braccio di leva molto grande rispetto all’anca: anche un piccolo carico sul bastone riduce in modo sensibile il momento da bilanciare e quindi la forza del muscolo, ed è per questo che si consiglia dopo un intervento.

Lo stress shielding («schermatura delle tensioni») è la perdita di osso intorno a un impianto più rigido. Se osso e stelo sono due elementi in parallelo che si deformano insieme, ciascuno porta una quota del carico in proporzione alla propria rigidezza (modulo per area). Uno stelo molto più rigido porta quasi tutto, l’osso viene scaricato e la legge di Wolff dice che si riassorbe: negli studi con misure di densità si osservano perdite di osso, soprattutto nella parte alta del femore, che possono arrivare a qualche decina per cento nei primi anni.

Il modello a due barre in parallelo è semplice ma istruttivo: la quota portata dall’osso è E_oA_o/(E_oA_o + E_sA_s). Per ridurre lo stress shielding si agisce su tutti e quattro i termini: materiale meno rigido (titanio invece di Co-Cr; PEEK o composito), sezione più piccola o cava, stelo più corto (il carico passa all’osso più in alto) e strutture porose che riducono la rigidezza efficace.

Il rimedio opposto, però, ha un limite: uno stelo troppo flessibile subisce tensioni più alte, e un materiale poco rigido ha meno resistenza alla fatica. Il progetto è un compromesso: oltre alle tensioni nell’osso (per evitare riassorbimento) bisogna controllare le tensioni nello stelo (per evitare fratture) e le tensioni all’interfaccia osso-impianto (per evitare lo scollamento).

Fatica dello stelo. Lo stelo lavora soprattutto a flessione: la forza sull’anca è spostata di circa 4 cm rispetto all’asse dello stelo e produce un momento. La tensione massima nella fibra più lontana è σ = M·c/I, con I momento d’inerzia della sezione (per un cilindro pieno π d⁴/64). Poiché c/I cresce come 1/d³, rimpicciolire il diametro del 10 % alza la tensione di circa il 37 %.

Il metodo degli elementi finiti (FEM) divide un oggetto complesso in tanti elementi semplici (triangoli, tetraedri, mattoni) collegati nei punti chiamati nodi. Per ogni elemento si scrive una relazione fra forze e spostamenti dei nodi (la matrice di rigidezza dell’elemento); si assemblano tutte nel sistema globale e si risolve per gli spostamenti incogniti. Dagli spostamenti si ricavano deformazioni e tensioni.

L’equazione fondamentale è [K]{u} = {F}. Prima di risolvere si impongono i vincoli (nodi fissi): senza, il corpo potrebbe muoversi liberamente e il sistema non ha soluzione unica. Il caso più semplice è la barra: un elemento con rigidezza k = EA/L, come una molla.

Il flusso di lavoro in biomeccanica. (1) Geometria: dalla TC o dalla risonanza si ricostruisce la forma dell’osso. (2) Mesh: si divide in elementi (decine di migliaia o milioni). (3) Materiali: nell’osso il modulo cambia da punto a punto, in funzione della densità ricavata dalla TC (unità Hounsfield). (4) Carichi e vincoli: forze muscolari e articolari, di solito dalla dinamica inversa. (5) Soluzione e analisi dei risultati. (6) Verifica e validazione.

Convergenza della mesh. Una mesh troppo grossolana dà risultati falsi; infittendo gli elementi il risultato tende a un valore limite. Si fa uno studio di convergenza finché il cambiamento è sotto il 2–5 %. Attenzione alle singolarità: in un angolo con carico concentrato la tensione teorica è infinita e cresce all’infittire della mesh, senza convergere: si guardano tensioni lontane dal punto, o si cambia il modello.

Verifica e validazione. La verifica controlla che si risolva bene l’equazione (confronto con soluzioni note); la validazione controlla che il modello rappresenti la realtà (confronto con prove su ossa, con misure di deformazione, con casi clinici). Un modello non validato è un disegno colorato, non un risultato. Per i modelli costruiti sul singolo paziente si confrontano le deformazioni previste con quelle misurate su ossa di cadavere: in condizioni controllate l’errore può scendere intorno al 10 %.

Rumore e artefatti. Il rumore dei marcatori e il movimento della pelle sull’osso falsano posizioni e angoli; dopo la derivata seconda gli errori sulle accelerazioni diventano grandi. Rimedi: filtri, posizioni dei marcatori ripetibili, più marcatori e metodi di ottimizzazione globale.

Condizioni al contorno. Il risultato di un modello agli elementi finiti dipende dai carichi e dai vincoli: se si sbagliano, la precisione della mesh non serve. I vincoli troppo rigidi creano tensioni artificiali; i carichi muscolari sono incerti.

Proprietà dei materiali. Il modulo dell’osso varia molto da persona a persona e con l’età; usare un unico valore per tutti dà risultati che non rappresentano nessun paziente reale.

Confondere statico e dinamico. Il modello statico a due forze dà un ordine di grandezza; per decisioni di progetto si usano i carichi misurati o calcolati con la dinamica inversa.

Troppi gradi di libertà. I muscoli sono più delle equazioni: la scelta del criterio di ottimizzazione influenza i risultati. Il modello è utile per confrontare scenari (con e senza protesi, con e senza bastone), meno per prevedere un numero esatto.

Unità di misura. Un errore classico: mescolare N con kN o mm con m. Il controllo dimensionale di una formula è sempre il primo test.

Anisotropo

con proprietà diverse in direzioni diverse.

Antropometria

dimensioni e masse dei segmenti del corpo.

Cerchio di Mohr

rappresentazione grafica delle tensioni su tutti i piani passanti per un punto.

Cinematica

descrizione del movimento senza le forze.

Dinamica inversa

calcolo delle forze e dei momenti dal movimento misurato.

Elemento finito

piccola parte di un corpo con comportamento semplice, collegata ad altre nei nodi.

Incrudimento

aumento della resistenza dei metalli con la deformazione plastica.

Limite di fatica

tensione sotto la quale non c’è rottura per fatica.

Mesh

suddivisione di un corpo in elementi finiti.

Modulo di Young

pendenza del tratto elastico: rigidezza del materiale.

Momento

forza per braccio di leva: tendenza a ruotare.

Newton-Eulero

equazioni di moto di un corpo rigido.

Pedana di forza

strumento che misura la forza di reazione a terra.

Snervamento

inizio della deformazione permanente.

Strizione

restringimento locale del provino prima della rottura.

Stress shielding

riduzione del carico sull’osso causata da un impianto più rigido.

Tensione di von Mises

tensione equivalente basata sull’energia di distorsione.

Tessuto molle (artefatto)

errore causato dal movimento della pelle rispetto all’osso.

Validazione

verifica che il modello rappresenti la realtà.

Le fonti sono elencate qui sotto con i collegamenti. I valori numerici sono ordini di grandezza da letteratura; per un progetto reale servono dati misurati sul caso specifico. Il testo non è un consiglio medico. Il testo è scritto da zero.

Le protesi sostituiscono una parte con un oggetto artificiale che resta per sempre. L’ingegneria tessutale propone un’altra idea: costruire un’impalcatura temporanea (lo scaffold), popolarla di cellule vive e dare loro i segnali giusti, affinché formino tessuto nuovo che, a poco a poco, prende il posto dell’impalcatura. Alla fine rimane solo il tessuto del paziente.

Perché serve? Perché molti tessuti si rigenerano male o per niente (cartilagine, grandi pezzi di osso, nervi, cuore) e perché i trapianti d’organo sono troppo pochi rispetto alle persone in attesa. L’obiettivo di lungo periodo sono organi cresciuti su misura; oggi il risultato concreto sono tessuti sottili o semplici e modelli di laboratorio.

La domanda guida di questo taccuino è: che cosa serve alle cellule per diventare un tessuto? Se si capisce questo (spazio, nutrimento, segnali chimici e meccanici, tempo) si capisce anche perché è difficile, e perché molti esperimenti riusciti in laboratorio non arrivano in ospedale.

Dalle colture alle prime applicazioni

La parola «tissue engineering» si diffuse con un articolo di Langer e Vacanti su Science nel 1993, che definì il campo: cellule, materiali e fattori biochimici. Esperienze prima di allora avevano aperto la strada: negli anni Settanta e Ottanta le cellule della pelle coltivate in laboratorio permisero di coprire grandi ustioni; negli anni Novanta il trapianto di condrociti autologhi (ACI) fu il primo trattamento cellulare per la cartilagine del ginocchio; nel 2006 furono riportati i primi pazienti con una vescica ricostruita con cellule proprie su un’impalcatura.

Nel 2006 Yamanaka mostrò che cellule adulte possono essere «riprogrammate» a staminali (iPSC), aprendo la strada a fonti di cellule personalizzate. Negli anni Duemila la stampa 3D è entrata nel campo (biostampa) e dal 2009 gli organoidi hanno mostrato che le cellule staminali, nel gel giusto, si auto-organizzano in piccoli tessuti.

Che cosa troverai qui. Gli ingredienti, le cellule e la matrice, i requisiti e i materiali degli scaffold, le tecniche di produzione, la diffusione dell’ossigeno e il problema dei vasi, uno schema a blocchi del ciclo di produzione, i bioreattori, formule con esempi svolti, i grafici, limiti e insuccessi, esercizi, glossario e fonti.

Le cellule. Sono il «cantiere vivo». Possono essere autologhe (del paziente, nessun rigetto, ma servono tempo e una biopsia), allogeniche (di un donatore, pronte all’uso ma con rischio immunitario) o staminali. Le staminali possono essere mesenchimali (MSC, da midollo osseo o tessuto adiposo: danno osso, cartilagine, grasso), embrionali (pluripotenti, ma con problemi etici e di controllo) o pluripotenti indotte (iPSC, da cellule adulte riprogrammate). Le cellule specializzate (condrociti, osteoblasti, fibroblasti) sono più facili da gestire ma si espandono poco e perdono carattere in coltura.

Lo scaffold. È l’impalcatura: un materiale poroso, biocompatibile e di solito biodegradabile che dà forma, spazio per le cellule e supporto meccanico mentre il tessuto cresce. Deve sparire «al momento giusto», con una velocità vicina a quella con cui il nuovo tessuto prende il suo posto.

I segnali. Le cellule rispondono a stimoli: chimici (fattori di crescita come BMP-2 per l’osso, TGF-β per la cartilagine, VEGF per i vasi), meccanici (compressione, stiramento, flusso di liquido che crea sforzi di taglio) ed elettrici (per cuore e nervi). Anche la rigidezza e la forma dello scaffold sono segnali: le staminali scelgono il tipo di cellula da diventare in base alla rigidezza del supporto, che sia morbido come il cervello, medio come il muscolo, rigido come l’osso.

Il quarto ingrediente è il tempo. I tessuti maturano in settimane o mesi, non in giorni. Una cultura che funziona a tre settimane può non reggere la fase successiva, quando lo scaffold perde resistenza e il tessuto non è ancora abbastanza forte.

Idea chiave. Le cellule non «leggono» un progetto: reagiscono a ciò che trovano attorno. Il lavoro dell’ingegnere è creare un ambiente in cui il comportamento più probabile sia quello desiderato.

I tessuti sono di quattro tipi: epiteliale (rivestimenti e ghiandole, strati di cellule vicine su una membrana), connettivo (osso, cartilagine, sangue, grasso: poche cellule in molta matrice), muscolare (scheletrico, cardiaco, liscio) e nervoso. L’ingegneria tessutale lavora oggi soprattutto con il connettivo (osso, cartilagine, pelle) e con piccoli pezzi di muscolo e vaso.

Un tessuto non è solo cellule: è cellule più matrice extracellulare (ECM), la rete di proteine e zuccheri che le circonda. L’ECM dà resistenza (collagene), elasticità (elastina), idratazione (proteoglicani) e segnali. Uno scaffold è in sostanza una ECM artificiale temporanea.

Osso. Tre tipi di cellule lavorano insieme: gli osteoblasti costruiscono osso nuovo, gli osteoclasti lo riassorbono, gli osteociti (osteoblasti intrappolati nella matrice) fanno da sensori del carico. L’osso è molto vascolarizzato e si rimodella di continuo: per questo è uno dei pochi tessuti che si rigenera davvero. Ma i grandi difetti (più di 2 cm di lunghezza, i «difetti critici») non guariscono da soli.

Cartilagine. È avascolare (nessun vaso, nutrimento per diffusione dal liquido articolare) e con poche cellule, i condrociti. Per questo guarisce malissimo, e per questo è un buon bersaglio per l’ingegneria tessutale: non richiede vasi. La difficoltà è ottenere cartilagine ialina, non fibrocartilagine più debole.

Pelle. L’epidermide si rigenera da sola, il derma no. Esistono sostituti di derma (matrici di collagene e glicosaminoglicani) e costrutti con cellule; per le grandi ustioni si coltiva l’epidermide del paziente.

Altri tessuti. Nervi periferici (tubi guida per colmare lacune di alcuni centimetri), vasi (piccolo diametro difficile), vescica e trachea (organi cavi), muscolo (soprattutto in modelli di laboratorio), fegato e rene (organoidi, ancora in ricerca).

Uno scaffold ideale deve avere sei qualità: (1) essere biocompatibile e non lasciare residui tossici; (2) essere biodegradabile con velocità adatta; (3) avere porosità alta e pori collegati per far entrare cellule, liquidi e vasi; (4) avere una superficie adatta all’adesione delle cellule; (5) avere proprietà meccaniche adeguate al sito; (6) poter essere fabbricato nella forma del difetto e sterilizzato.

Per l’osso servono una porosità di circa 60–90 % e pori da 100 a oltre 300 µm: sotto 100 µm i vasi non entrano, e i pori più grandi (> 300 µm) favoriscono la formazione diretta di osso con i vasi. La resistenza però cala quando i pori aumentano: ecco il compromesso centrale del progetto.

Polimeri sintetici. PCL (lento, facile da stampare), PLA, PGA e PLGA (più veloci, con acidi che possono irritare), poliuretani. Pro: controllo di forma, resistenza e velocità; contro: poca bioattività, assenza di segnali.

Polimeri naturali. Collagene, gelatina, fibrina, chitosano, alginato, acido ialuronico, seta. Pro: riconosciuti dalle cellule, bioattivi; contro: deboli, variabili da lotto a lotto, rischio immunitario. Spesso si usano come idrogeli, reti piene d’acqua con consistenza simile ai tessuti molli.

Ceramiche. Idrossiapatite, β-TCP, vetri bioattivi: per l’osso, perché sono simili al minerale osseo e si legano; sono fragili.

Compositi. Polimero + ceramica (PCL con idrossiapatite, PLGA con vetro bioattivo) uniscono la lavorabilità del primo con la bioattività della seconda.

Matrici decellularizzate. Un organo di donatore o animale viene «lavato» con detergenti che tolgono le cellule e lasciano la matrice con la sua struttura e i suoi vasi; poi si ripopola con cellule del paziente. Pro: struttura perfetta; contro: difficile da ripopolare, rischio di resti di DNA e di risposta immunitaria.

Un’altra regola. Lo scaffold deve perdere resistenza a mano a mano che il tessuto la guadagna. Se si degrada troppo in fretta cede prima che il tessuto sia pronto; se troppo lentamente blocca la crescita e lascia tessuto «ingabbiato».

Lisciviazione di particelle. Si mescolano grani di sale (di dimensione scelta) con una soluzione di polimero; evaporato il solvente, si scioglie il sale in acqua e restano pori della forma dei grani. Semplice e a basso costo; pori collegati solo ad alta frazione di sale; residui di solvente da eliminare.

Schiume di gas. Un gas ad alta pressione si scioglie nel polimero e, riducendo la pressione, forma bolle che lasciano pori. Senza solventi, ma pori spesso chiusi.

Separazione di fase e liofilizzazione. Una soluzione polimerica si raffredda e si divide in zone ricche e povere di polimero; il solvente si sublima sotto vuoto e lascia una struttura porosa. Si usa per collagene e chitosano; la dimensione dei pori dipende dalla velocità di raffreddamento.

Electrospinning. Un getto di soluzione di polimero esce da un ago ad alta tensione (10–30 kV), si allunga e si solidifica in fibre di diametro da decine di nanometri a pochi micron che si raccolgono su un collettore, formando un feltro simile alla matrice naturale. Pro: fibre simili al collagene; contro: pori troppo piccoli per l’entrata delle cellule, spessori limitati.

Stampa 3D. Estrusione di filamento (FDM, di solito PCL), sinterizzazione laser di polveri (SLS), fotopolimerizzazione di resina (SLA, DLP): permettono di fabbricare uno scaffold su misura, ricavando la forma da una TC, con porosità e canali controllati. Limite: i pori da meno di 100–200 µm sono difficili.

Biostampa. Il «bioinchiostro» è un idrogel con cellule vive. Con la estrusione si depositano gel densi con molte cellule, risoluzione di centinaia di micron; con il getto (inkjet) gocce piccole e veloci, ma solo gel fluidi; con la stereolitografia si indurisce la luce in strati, con risoluzione alta; con il laser (LIFT) si sparano gocce da un nastro. Il bioinchiostro ideale deve essere stampabile (scorre sotto pressione e poi mantiene la forma), cellulo-compatibile (le cellule sopravvivono alla pressione e al taglio) e funzionale.

Un ponte con il resto del sito. Le basi della stampa 3D di tutti i giorni (estrusione, resina, strati) sono le stesse: sono spiegate nella guida /stampa-3d/ del sito. In ingegneria tessutale cambiano i materiali (biocompatibili e sterili) e il fatto che nel materiale ci sono cellule vive.

Una cellula ha bisogno di ossigeno e nutrienti ogni secondo. Nei tessuti normali nessuna cellula è a più di 100–200 µm da un capillare. In un costrutto senza vasi l’ossigeno arriva solo per diffusione dalla superficie, mentre le cellule lo consumano lungo la strada: perciò oltre una profondità di circa 0,1–0,3 mm le cellule muoiono per mancanza di ossigeno (nucleo necrotico). È il limite numero uno dell’ingegneria tessutale.

Il modello più semplice è quello di una lastra con consumo costante, alimentata da un lato: l’ossigeno cala con una parabola dalla superficie verso l’interno. La profondità massima utile dipende dalla diffusività dell’ossigeno D, dalla concentrazione in superficie C₀ e dal consumo per unità di volume q; più le cellule sono fitte, meno si penetra.

Strategie. (1) Costrutti sottili (pelle, cartilagine, tessuti di meno di 0,5 mm). (2) Perfusione: un bioreattore fa scorrere il terreno attraverso i pori, portando ossigeno all’interno. (3) Canali stampati che fanno da «strade» per il liquido. (4) Prevascolarizzazione: si seminano insieme cellule dei vasi (endoteliali) e di sostegno (periciti, fibroblasti) che si organizzano in reti di capillari. (5) Fattori angiogenetici come il VEGF rilasciati dallo scaffold. (6) Ossigeno rilasciato da materiali che producono ossigeno. (7) Impianto in un sito ben vascolarizzato (per esempio avvolto in un lembo muscolare) e collegamento chirurgico dei vasi.

Anche con queste strategie i costrutti spessi non sono ancora risolti: i capillari si formano in giorni, ma devono collegarsi con quelli dell’ospite e mantenere il flusso. Una soluzione parziale sono le reti stampate di canali che possono essere collegate a un circuito di perfusione.

Biopsia ed espansione. Si prelevano poche cellule (da una piccola biopsia di cartilagine, midollo o tessuto adiposo) e si moltiplicano in coltura: da migliaia a milioni. Ogni raddoppio richiede un giorno circa (il tempo varia con il tipo di cellula); le cellule specializzate perdono caratteristiche dopo troppi passaggi.

Differenziazione. Le staminali ricevono i segnali (per esempio dessametasone, acido ascorbico e β-glicerofosfato per l’osso) che le spingono verso il tipo di cellula voluto. Si controlla con marcatori.

Semina. Le cellule vengono introdotte nello scaffold. Una semina statica (goccia) lascia molte cellule vicino alla superficie; una semina dinamica (agitata o perfusa) le distribuisce meglio. Si controlla l’efficienza (quante cellule restano attaccate).

Maturazione in bioreattore. Il costrutto cresce in un contenitore che controlla temperatura (37 °C), pH, ossigeno, composizione del terreno, flusso e stimoli meccanici. È la fase più lunga e più costosa.

Controlli di qualità. Vitalità, distribuzione delle cellule, quantità di matrice, resistenza meccanica, sterilità. I tessuti vivi non si possono sterilizzare alla fine: la produzione si fa in condizioni asettiche in sale pulite (GMP), ed è per questo che il costo è alto.

Impianto e follow-up. Dopo l’impianto si osservano integrazione, vascolarizzazione, funzione e possibili reazioni immunitarie. Questi dispositivi sono, per la normativa europea, medicinali per terapie avanzate (ATMP) se contengono cellule, con requisiti molto severi.

Una coltura statica in piastra va bene per cellule in monostrato, ma un costrutto 3D spesso più di 1 mm ha bisogno di movimento del liquido. Un bioreattore è un contenitore che lo ottiene e controlla le condizioni.

Spinner flask. Un’ancora magnetica mescola il terreno attorno ai costrutti appesi: semplice ed economico, migliora gli scambi sulla superficie ma poco all’interno.

Rotating wall. Un cilindro che ruota lentamente tiene i costrutti sospesi in caduta libera con basso sforzo di taglio: va bene per costrutti delicati e piccoli.

Perfusione diretta. Il terreno è pompato attraverso i pori dello scaffold: porta ossigeno e nutrienti all’interno e produce uno sforzo di taglio sulle cellule. Per le cellule ossee uno sforzo di taglio dell’ordine di 0,1–1 Pa stimola la formazione di matrice; valori troppo alti staccano le cellule.

Stimolazione meccanica. Per la cartilagine si usa una compressione ciclica (qualche percento di deformazione, circa 1 Hz) che aumenta la sintesi di matrice; per tendini e legamenti uno stiramento ciclico; per i vasi un flusso pulsatile e una pressione; per il cuore la stimolazione elettrica (impulsi di qualche V/cm) che sincronizza la contrazione.

Monitoraggio. Ossigeno e pH con sensori; glucosio e lattato nel terreno come indice di attività; quantità di DNA e di collagene; imaging non distruttivo con micro-TC o ottica. L’obiettivo è controllare il processo senza distruggere il costrutto.

Vascolarizzazione. È il limite principale: oltre circa 0,2–0,3 mm l’ossigeno non arriva per sola diffusione. Funzionano oggi tessuti sottili o poco vascolarizzati (pelle, cartilagine); gli organi interi restano un obiettivo lontano.

Ripetibilità. I tessuti vivi sono variabili: cellule di donatori diversi, lotti di materiali diversi, condizioni leggermente diverse danno risultati diversi. I processi industriali richiedono controlli molto più severi di una ricerca di laboratorio.

Costo e regole. Un prodotto con cellule vive è un medicinale avanzato, con produzione in sale pulite e controlli lunghi e costosi: i prodotti commerciali sono pochi, e alcuni sono stati ritirati dal mercato perché poco vantaggiosi in rapporto al costo.

Il caso dei trapianti di trachea e dei fallimenti clinici. Alcuni interventi pionieristici su organi complessi, senza solide prove precliniche, hanno avuto esiti drammatici e hanno insegnato che il passo dal laboratorio all’uomo richiede prove su animali, dati completi e controllo etico.

Integrazione. Un tessuto che funziona in coltura può non integrarsi: manca il collegamento nervoso, vascolare o meccanico con il tessuto vicino, oppure il sistema immunitario reagisce.

Sicurezza. Le cellule staminali, se non ben controllate, possono dare tumori. Il tracciamento a lungo termine dei pazienti è un obbligo.

Come sono regolati. Un prodotto con cellule vive o tessuti ingegnerizzati è, nell’Unione Europea, un medicinale per terapie avanzate (ATMP) secondo il Regolamento (CE) n. 1394/2007, valutato dall’Agenzia europea dei medicinali. Uno scaffold senza cellule, invece, è di solito un dispositivo medico secondo il Regolamento (UE) 2017/745, di classe alta. Negli Stati Uniti la FDA ha categorie analoghe. La produzione richiede le buone pratiche di fabbricazione (GMP).

Prospettive. (1) Organoidi e organi su chip: mini-tessuti per provare farmaci con meno animali. (2) Biostampa con vasi: reti di canali stampati. (3) Cellule riprogrammate specifiche per il paziente. (4) Materiali intelligenti che rilasciano segnali nel tempo. (5) Intelligenza artificiale per progettare scaffold e controllare i bioreattori. (6) Meno cellule, più segnali: scaffold che reclutano le cellule del paziente senza coltura previa (rigenerazione «in situ»), più semplice da regolare.

Il campo è passato dall’entusiasmo degli anni Novanta a una visione più realistica: pochi prodotti in commercio, ma strumenti di laboratorio molto utili e un’intera industria di materiali e di biostampanti.

Angiogenesi

formazione di nuovi capillari da vasi esistenti.

Avascolare

senza vasi sanguigni (come la cartilagine).

Bioinchiostro

idrogel con cellule vive usato per la biostampa.

Bioreattore

contenitore che alimenta e stimola un tessuto in crescita.

Difetto critico

lesione ossea troppo grande per guarire da sola.

Diffusione

movimento di molecole dalle zone più concentrate a quelle meno concentrate.

ECM

matrice extracellulare: rete di proteine e zuccheri attorno alle cellule.

Electrospinning

produzione di fibre sottilissime con un getto in campo elettrico.

GMP

buone pratiche di fabbricazione.

Idrogel

rete di polimero piena d’acqua.

iPSC

cellule staminali pluripotenti indotte da cellule adulte.

MSC

cellule staminali mesenchimali.

Organoide

mini-tessuto che si auto-organizza da cellule staminali.

Osteoblasto, osteoclasto, osteocita

cellule che costruiscono, riassorbono e controllano l’osso.

Perfusione

passaggio di liquido attraverso un costrutto.

Porosità

frazione di volume vuoto.

Scaffold

impalcatura temporanea per le cellule.

Sforzo di taglio

forza per unità di superficie parallela alla parete, creata dal flusso.

VEGF

fattore di crescita che stimola la formazione dei vasi.

Le fonti sono elencate qui sotto con i collegamenti. I valori numerici sono ordini di grandezza da letteratura e modelli semplici; per un progetto reale servono dati misurati sul tipo di cellule e sul materiale scelto. Il testo non è un consiglio medico. Il testo è scritto da zero.